基因检测预测化疗效果靠谱吗?

发表时间:2019-09-20 13:57

说起“化疗”,广大的群众对其理解是有偏差的。

化疗既是化学治疗,实际上是人类对疾病最早开始使用的、历史最悠久的、也是最常见的、最基本的治疗方法。

比如,感冒时,你吃的解热止疼片就是化学疗法,内含有阿司匹林、非那西丁等一些简单的化学物质。如果你选择吃中药,也还是属于有机或无机化合物的化学混合物,依旧是属于化学疗法。

由此展开概念,所有的口服、注射和外用的药物,本质上都是化学物质,所以在本意上,“化疗”=“药物治疗”。肿瘤的靶向药物与免疫抑制剂也属于广义的“化疗”范畴,究其根本,他们都是化学物质。


而现在的“化疗”意义被局限到了“细胞毒性治疗”这个小范畴内。

1.什么是“细胞毒性治疗”

就是大家普遍理解的“化疗”……(绕晕了?)简单说来就是紫杉醇、培美曲塞、顺铂、伊立替康等这类药物。

和靶向药物免疫药物机理不同,化疗药物采取的是“枪打出头鸟”的药效基础。细胞毒性药物能够破坏细胞的某一正常功能,这些功能都是癌细胞和正常细胞共有的,区别是:癌细胞处于不断分裂过程,而正常细胞多数不再分裂或分裂很慢,所以受到细胞毒性药物作用影响的主要是癌细胞。


但是,一些正常细胞,如肠胃上皮细胞、毛囊细胞和骨髓细胞等分裂速度快,也容易受到毒性的波及,这就是为什么化疗后的患者容易恶心腹泻、脱发、骨髓抑制的原因。


2.精准医疗光芒下的阴影:化疗基因检测

为什么说化疗基因检测是精准医疗光芒下的阴影,解释之前先来说说化疗基因检测的理论基础。

纵观临床上的化疗有效率,大多在10%~30%之间,相比靶向的40%~70%,显得有些尴尬,于是医生们想筛选出更有可能获益的患者群。众所周知,化疗的效果与副作用的个体差异很大,有人化疗后还身轻如燕吃嘛嘛香,而有人虚弱至极脱毛脱发,说到底还是人的个体差异,是什么造成了个体差异,显然是基因!!!所以研究者们瞄准了基因与基因检测。


人的基因众多,直接找到与化疗效果与副作用相关的基因无疑是大海捞针。所以,研究者初步筛选出一些肿瘤细胞DNA修复相关的基因,然后进行研究。他们的研究基本原理不复杂,比如,入组100个患者,给予某一种化疗药物或一种化疗组合,按效果或毒副作用分为高、一般、低三组,然后观察在三组人的目标基因的差异,然后把基因差异与效果或毒副作用对应即可。

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通过这个举例的设计流程图可以看出,化疗基因检测是有一定的科学依据的。但是,细心的人应该也发现了:这都是一个概率问题,如副作用高的组里虽然基因型一占比最多但却不是唯一。上面这个例子还是比较理想的,加之化疗本身的复杂性使结果更加扑朔迷离!


下面来回答“为什么化疗基因检测是精准医疗光芒下的阴影?”

1)上述例子是理想模型,与化疗相关的基因远不止一个基因的三种类型,也许是十个、百个基因的上万种组合类型甚至更多,导致结果的复杂性。比如,如果一个患者同时携带一个毒副作用高的基因型和一个毒副作用低的基因型,到底是高还是低?

2)这些研究观察到的效果或副作用的高低都是对比得来的,就是个相对值,如果一般组里的副作用就比较高,对比之下副作用低的组也好不到哪里去。换而言之,监狱里表现最好的犯人,他还是犯人……

3)目前关于化疗基因的研究课题入组的人数变化太大(少的仅有数十例),结果可信度不强;而且入组人群有些还是欧美人,与我们亚洲人的实际情况有出入。

4)还有很多,比如研究多是回顾性研究,缺乏前瞻性验证;临床试验对照组设计困难;过多的关注于与肿瘤细胞DNA修复相关的基因,忽略了其他潜在基因……

当然,有个别化疗相关基因结果相对成熟,比如,伊立替康的UGT1A1、氟尿嘧啶的DPYD等。

以UGT1A1为例,UGT1A1有7个TA碱基重复序列,分为纯合突变型(TA7/TA7)、杂合突变型(TA6/TA7)及纯合野生型(TA6/TA6)。TA重复序列的增加使UGT1A1表达下降,引起伊立替康的严重腹泻和中性粒细胞减少。

即便是UGT1A1这种证据等级高又相对成熟的化疗预测基因,也一直存在争议。之前就有一项661例晚期结直肠癌患者的研究并未发现UGT1A1伊立替康的严重腹泻具有相关性[1]。还有多个研究发现:在亚洲人群中UGT1A1基因多态性与严重粒细胞减少无统计学关系[2-4]。

基于以上理由,检测几个位点就能预测哪种单药效果好毒副作用低,哪类化疗组最优,这显然是不切实际的!所以说化疗基因检测做为精准医疗光芒下的一个阴影,有待进一步研究与完善。

最后,化疗基因检测不成熟,不代表化疗本身不成熟。2013年美国癌症协会统计数据发现,癌症的的死亡率逐年下降,男性每年降低1.8%,女性每年降低1.5%,在2000年以后,死亡率下降加速。而癌症发病率却是在逐渐升高。这恰恰说明现代医学治疗措施的有效性,其中化疗立下了汗马功劳。坊间流传的“化疗死得快”,纯属谣言。

该化疗的时候还是得化疗。文章开头提到过,本质上化疗与靶向、免疫同属于广义上的化学疗法,只是机理不同,副作用不同,而靶向或免疫有些副作用更致命。

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最后提醒,化疗基因检测需要谨慎对待,而且医生很有可能也不参考……

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